Tantalizing saites starp zarnu mikrobiem un smadzenēm - - Prāts - 2020

Saturs:

Anonim

Neirologi pārbauda ideju, ka zarnu mikrobiota var ietekmēt smadzeņu attīstību un uzvedību

Gandrīz gads ir pagājis kopš Rebecca Knickmeyer pirmās tikšanās ar pēdējiem pētījumā par smadzeņu attīstību. Knickmeyer, Ziemeļkarolīnas Universitātes Medicīnas skolas neirozinātnieks Chapel Hill sagaida, lai redzētu, kā 30 jaundzimušie ir kļuvuši par indeksējošiem, zinātkāriem viena gada vecuma bērniem, izmantojot uzvedības un temperamenta testu. Vienā testā bērna māte var izzust no testēšanas komplekta un pēc tam atkal parādīties svešiniekam. Vēl viens ratchets up dīvainība ar dažiem Halloween maskas. Tad, ja viss iet labi, bērniem mierīgi jādzird, jo trokšņains magnētiskās rezonanses aparāts skenē viņu smadzenes.

„Mēs cenšamies būt gataviem visam,” saka Knickmeyer. "Mēs precīzi zinām, ko darīt, ja bērni pauzēs durvīm."

Knickmeyer ir priecīgs redzēt kaut ko citu no bērniem - viņu fekāliju mikrobiotu, baktēriju, vīrusu un citu mikrobu masīvu, kas apdzīvo to zarnas. Viņas projekts (sirsnīgi pazīstams kā „pūka pētījums”) ir daļa no maziem, bet augošiem neirozinātnieku centieniem noskaidrot, vai zīdaiņiem zarnu kolonizējošie mikrobi var mainīt smadzeņu attīstību.

Projekts ir ļoti svarīgs. Pieaugošais datu daudzums, galvenokārt no dzīvniekiem, kas audzēti sterilos, bez kauliem, liecina, ka zarnu mikrobi ietekmē uzvedību un var mainīt smadzeņu fizioloģiju un neiroķīmiju.

Cilvēkiem dati ir ierobežoti. Pētnieki ir izveidojuši saikni starp kuņģa-zarnu trakta patoloģiju un psihiskiem neiroloģiskajiem apstākļiem, piemēram, trauksmi, depresiju, autismu, šizofrēniju un neirodeģeneratīviem traucējumiem, bet tie ir tikai saiknes.

„Kopumā cēloņsakarības problēma mikrobioma pētījumos ir būtiska,” saka Rob Knight, Kalifornijas Universitātes, San Diego, mikrobiologs. „Ir ļoti grūti pateikt, vai mikrobioloģiskās atšķirības, kas rodas saistībā ar slimībām, ir cēloņi vai sekas.” Ir daudz neatrisinātu jautājumu. Parādās norādes par mehānismiem, ar kuriem zarnu baktērijas var mijiedarboties ar smadzenēm, bet neviens nezina, cik svarīgi šie procesi ir cilvēka attīstībā un veselībā.

Tas neļāva dažiem papildinošās nozares uzņēmumiem apgalvot, ka probiotikas - baktērijas, kas, iespējams, palīdz ar gremošanas problēmām - var atbalstīt emocionālo labklājību. Farmaceitiskie uzņēmumi, kas izsalkuši jauniem līderiem neiroloģisko traucējumu ārstēšanā, sāk ieguldīt pētniecībā, kas saistīta ar zarnu mikrobiem un to ražotajām molekulām.

Zinātnieki un finansētāji meklē skaidrību. Pēdējo divu gadu laikā ASV Nacionālais garīgās veselības institūts (NIMH) Bethesda, Maryland, ir finansējis septiņus izmēģinājuma pētījumus, kuros katrs no tiem sasniedza 1 miljonu ASV dolāru, lai noskaidrotu, ko tā sauc par „mikrobiomu – zarnu – smadzeņu asi” (Knickmeyer pētījums). ir viens no šiem pētījumiem). Šogad ASV Navalas pētniecības birojs Arlingtonā, Virdžīnijā, piekrita nākamajos 6–7 gados sūknēt aptuveni 14,5 miljonus ASV dolāru, lai veiktu darbu, pārbaudot zarnu lomu izziņas funkcijā un stresa reakcijās. Un Eiropas Savienība ir piešķīrusi 9 miljonus eiro (10,1 miljonus ASV dolāru) piecu gadu projektam ar nosaukumu MyNewGut, kuru divi galvenie mērķi ir vērsti uz smadzeņu attīstību un traucējumiem.

Jaunākie centieni ir vērsti uz to, lai pārietu no pamata novērojumiem un korelācijām, bet sākotnējie rezultāti norāda uz sarežģītām atbildēm. Pētnieki sāk atklāt plašu, daudzveidīgu sistēmu, kurā zarnu mikrobi ietekmē smadzenes ar hormoniem, imūnmolekulām un specializētajiem metabolītiem, ko tie ražo.

"Tagad, iespējams, ir vairāk spekulāciju nekā grūti dati," saka Knickmeyer. „Tātad ir daudz atklātu jautājumu par zelta standartu metodēm, kas jums jāpiemēro. Tas ir ļoti pētniecisks. ”

Zarnu reakcijas
Mikrobi un smadzenes reti tiek uzskatītas par mijiedarbīgām, izņemot gadījumus, kad patogēni iekļūst asins – smadzeņu barjerā - šūnu cietoksnis, kas aizsargā smadzenes pret infekciju un iekaisumu. Kad viņi to dara, viņiem var būt spēcīga ietekme: trakumsērgas izraisošais vīruss izraisa agresiju, uzbudinājumu un pat bailes no ūdens. Bet gadu desmitiem lielākā daļa organisma dabisko mikrobu masīvs lielākoties nebija raksturots, un ideja par to, ka tā varētu ietekmēt neirobioloģiju, gandrīz netika uzskatīta par galveno. Tas lēnām mainās.

Pētījumi par sabiedrības uzliesmojumiem bija viens no galvenajiem faktoriem, lai apgaismotu iespējamos savienojumus. 2000.gadā plūdi Kanādas pilsētā Walkerton piesārņoja pilsētas dzeramo ūdeni ar tādiem patogēniem kā Escherichia coli un Campylobacter jejuni . Aptuveni 2300 cilvēku cieta no smagas kuņģa-zarnu trakta infekcijas, un daudzi no viņiem radīja hronisku kairinātu zarnu sindromu (IBS) kā tiešu rezultātu.

Astoņu gadu Walkerton rezidentu pētījumā, kuru vadīja gastroenterologs Stephen Collins, McMaster universitātē Hamiltonā, Kanādā, pētnieki pamanīja, ka tādi psiholoģiskie jautājumi kā depresija un trauksme šķiet pastāvīga IBS riska faktors. Premysl Bercik, vēl viens McMaster gastroenterologs, saka, ka šī mijiedarbība izraisīja intriģējošus jautājumus. Vai psihiskos simptomus var izraisīt aizkavēts iekaisums, vai, iespējams, ar mikrobiomu, kas tiek izmests no inficēšanās?

McMaster grupa sāka meklēt atbildes pelēm. 2011. gada pētījumā komanda pārstādīja zarnu mikrobiotu starp dažādiem peles celmiem un parādīja, ka uzvedības iezīmes, kas raksturīgas vienam celmam, ko pārraida kopā ar mikrobiotu. Bercik saka, ka, piemēram, „salīdzinoši kautrīgas” peles demonstrētu vairāk izpētes uzvedību, kad tās pārvadā vairāk piedzīvojumu peles mikrobiotu. „Es domāju, ka tas ir pārsteidzoši. Mikrobiota tiešām vada uzvedības uzvedības fenotipu. Ir ievērojama atšķirība, ”saka Berciks. Nepublicētie pētījumi liecina, ka fekāliju baktēriju lietošana no cilvēkiem ar IBS un trauksmi un to pārstādīšana pelēm izraisa trauksmi līdzīgu uzvedību, bet baktēriju pārstādīšana no veseliem kontroles cilvēkiem nav.

Šādus rezultātus var panākt ar skepticismu. Izstrādājot šo jomu, Knight saka, mikrobiologiem bija jāmācās no uzvedības zinātniekiem, ka to, kā dzīvnieki tiek apstrādāti un novietoti būrī, var ietekmēt tādas lietas kā sociālā hierarhija, stress un pat mikrobiome.

Un šie eksperimenti un citi, piemēram, tie sākas ar diezgan nedabisku modeli: bezkauliem vai gnotobiotiskiem - pelēm. Šie dzīvnieki tiek piegādāti ar ķeizargriezienu, lai novērstu to, ka viņi saņem mikrobus, kas atrodas viņu mātes dzimšanas kanālos. Pēc tam tos audzē sterilos izolatoros, uz autoklāvētas pārtikas un filtrēta gaisa. Tādējādi dzīvnieki tiek atdalīti no daudziem kopīgajiem mikroorganismiem, kuru sugas ir attīstījušās attiecībā uz eononiem.

2011. gadā imunologs Sven Pettersson un neirozinātnieks Rochellys Diaz Heijtz gan Stokholmas Karolinska institūtā parādīja, ka laboratorijas testos dzimumdziedzera pelēm bija mazliet nemierīga uzvedība nekā pelēm, kas bija kolonētas ar dabiskiem vietējiem mikroorganismiem. (Mazākai nemierībai ne vienmēr ir laba lieta, evolucionāri runājot, par mazu zīdītāju ar daudziem plēsoņām.)

Kad Karolinskas komanda pārbaudīja dzīvnieku smadzenes, viņi konstatēja, ka vienam reģionam bez dzemdēm, striatum, bija lielāks svarīgāko neiroķīmisko vielu apgrozījums, kas ir saistīts ar nemierīgo uzvedību, tostarp neirotransmitera serotonīnu. Pētījums arī parādīja, ka pieaugušo bezkaulu peles ievedot parastajās, nesterilajās vidēs neizdevās normalizēt savu uzvedību, bet šādu “konvencionālo” peles pēcnācēji parādīja zināmu atgriešanos normālā uzvedībā, kas liecina, ka pastāv kritisks logs, kura laikā mikrobi ir spēcīgākā ietekme.

Līdz tam laikam daudzus pētniekus aizraujoši pierādījumi, kas iegūti, bet rezultāti galvenokārt bija saistīti ar citām jomām, nevis neirozinātnēm. “Grupas, kas strādā pie šī, galvenokārt ir zarnu ļaudis, ar dažiem psiholoģiski orientētiem cilvēkiem,” saka Melanie Gareau, Kalifornijas Universitātes fiziologs Davis. „Tātad konstatējumi mēdz aprakstīt perifērās un uzvedības izmaiņas, nevis centrālās nervu sistēmas izmaiņas.”

Bet Pettersson un Diaz Heijtz pētījumi galvanizēja šo jomu, norādot, ka pētnieki var iegūt agrāku novērošanas fenomenoloģiju un mehānismus, kas ietekmē smadzenes. Nancy Desmond, programmas vadītājs, kas iesaistīts NIMH grantu pārskatīšanā, saka, ka papīrs ir radījis interesi finansēšanas aģentūrā drīz pēc tās publicēšanas, un 2013. gadā NIMH izveidoja pētījumu sadaļu, kas veltīta neirozinātnes pētījumiem, kuru mērķis ir atšķirt funkcionālos mehānismus un attīstīt psiholoģisko traucējumu ārstēšanai vai neinvazīvai ārstēšanai.

Džerijs Eisens, Oregonas Universitātes neirozinātnieks Eugenē, ieguva stipendiju, lai studētu dīgļus bez zebras, kura caurspīdīgie embriji ļauj pētniekiem viegli iztēloties jaunattīstības smadzenes. "Protams," bez kauliem "ir pilnīgi nedabisks stāvoklis," sacīja Eisens. „Bet tas dod iespēju uzzināt, kuras mikrobu funkcijas ir svarīgas jebkura konkrēta orgāna vai šūnu veidošanai.”

Ķīmiskā izpēte
Tikmēr pētnieki sāka atklāt veidus, kā baktērijas zarnās varētu iegūt signālus caur smadzenēm. Pettersson un citi atklāja, ka pieaugušo pelēm mikrobu metabolīti ietekmē asins – smadzeņu barjeras fizioloģiju. Zarnu mikrobi noārdīs kompleksos ogļhidrātus īsās ķēdes taukskābēs ar dažādiem efektiem: piemēram, taukskābju butirāts nostiprina asins un smadzeņu barjeru, pastiprinot savienojumus starp šūnām (sk. “Zarnu un smadzeņu ass”).

Nesenie pētījumi arī parāda, ka zarnu mikrobi tieši maina neirotransmitera līmeni, kas var ļaut tiem sazināties ar neironiem. Piemēram, Elaine Hsiao, biologs Kalifornijas Universitātē Losandželosā, šogad publicēja pētījumus, kuros pārbaudīja, kā daži no zarnu mikrobiem metabolīti veicina serotonīna veidošanos šūnās, kas pārklā resnās zarnas - intriģējošs konstatējums, ņemot vērā, ka daži antidepresanti darbojas, veicinot serotonīns starp neironiem. Šīs šūnas veido 60% perifēra serotonīna pelēm un vairāk nekā 90% cilvēku.

Tāpat kā Karolinskas grupā, Hsiao konstatēja, ka pelēm bez kauliem ir ievērojami mazāk serotonīna, kas peld ap asinīm, un viņa arī parādīja, ka līmeni var atjaunot, ieviešot to zarnu sporas veidojošās baktērijas (dominē Clostridium , kas nojauc īsās ķēdes taukskābes). Turpretim pelēm ar dabisku mikrobiotu, lietojot antibiotikas, bija samazināts serotonīna daudzums. „Vismaz ar šīm manipulācijām ir pilnīgi skaidrs, ka pastāv cēloņsakarības,” saka Hsiao.

Tomēr nav skaidrs, vai šie mainītie serotonīna līmeņi zarnās izraisa molekulāru notikumu kaskādi, kas savukārt ietekmē smadzeņu darbību - vai arī līdzīgi notikumi notiek arī cilvēkiem. „Būs svarīgi atkārtot iepriekšējos konstatējumus un šos secinājumus pārvērst cilvēka apstākļos, lai to patiešām padarītu mācību grāmatās,” saka Hsiao.

John Cryan, Īrijas Universitātes koledžas neirologs, ir maz jautājumu, ka viņi to darīs. Viņa laboratorija ir pierādījusi, ka pelēm bez kauliem aug neironi konkrētā smadzeņu reģionā kā pieaugušie nekā parastās peles. Viņš ir veicinājis zarnu un smadzeņu asu neirozinātniekiem, psihiatriskajiem narkotiku pētniekiem un sabiedrībai. “Ja paskatās tikai uz pēdējo gadu laikā radušās smagās neirozinātnes, tad visi fundamentālie procesi, ko neirologi tērē savu darbu, tagad tiek uzskatīti par mikrobiem,” viņš saka, norādot uz pētījumiem par regulējumu. asins – smadzeņu barjera, neirogēze pelēm un mikroglijas, imūnsistēmas šūnu, kas atrodas smadzenēs un muguras smadzenēs, aktivācija.

2015. gadā Čikāgā notikušajā Neiroloģijas biedrības sanāksmē, Ilinoisa, šajā mēnesī Cryan un viņa kolēģi plāno iesniegt pētījumus, kas liecina, ka mielīnizāciju - tauku apvalka veidošanos, kas izolē nervu šķiedras - var ietekmēt arī zarnu mikrobi, vismaz konkrētā veidā. daļa smadzeņu. Nesaistīts darbs ir parādījis, ka bez dzimumšūnas pelēm ir aizsardzība pret eksperimentāli inducētu stāvokli, kas ir līdzīgs multiplā sklerozei, ko raksturo nervu šķiedru demielinizācija. Vismaz viens uzņēmums, Symbiotix Biotherapies Bostonā, Masačūsetā, jau pēta, vai kādu no zarnu baktēriju veidotiem metabolītiem kādu dienu varētu izmantot, lai apturētu kaitējumu cilvēkiem ar multiplo sklerozi.

Pāreja uz terapiju
Trīss Bale, Pensilvānijas Universitātes Filadelfijas neirozinātnieks, aizdomās, ka vienkārši ir nepieciešamas vienkāršas cilvēka iejaukšanās. Bale dzirdēja par Cryan darbu pie radio programmas Radiolabs pirms trim gadiem. Tajā laikā viņa pētīja placentu, bet brīnījās par to, kā mikrobi varētu ietilpt modelī, kādā mātes stress ietekmē pēcnācējus.

Pētījumā, kas publicēts šogad, Bale pakļāva grūtniecēm stresa stimulus. Viņa atklāja, ka tā ievērojami samazināja. T Lactobacilli atrodas peles vagīnās, kas ir galvenais mikroorganismu avots, kas kolonizē pēcnācēju zarnas. Šīs mikrobu maiņas, kas pārnestas uz maksts dzimušajiem, un Bale atklāja pazīmes, ka mikrobiota var ietekmēt neiroloģisko attīstību, īpaši vīriešiem.

Darbā, ko viņas grupa plāno prezentēt neiroloģijas biedrības biedrībā, Bale ir parādījusi, ka, barojot maksts mikrobiotu no saspringtām pelēm uz ķeizargrieziena zīdaiņu pelēm, viņi var apkopot stresa mātes neiroloģiskās attīstības ietekmi. Bale un viņas kolēģi tagad apkopo pētījumus, lai noskaidrotu, vai viņi var ārstēt peles no saspringtām māmiņām ar nenobriedušām pelēm.

Bale saka, ka darbam ir “tūlītēja translācija”. Viņa norāda uz projektu, kuru vada Ņujorkas Universitātes Medicīnas skolas mikrobiologs Maria Dominguez-Bello, kurā bērni, kas dzimuši ar ķeizargriezienu, tiek noņemti uz mutes un ādas ar marli, kas ņemts no viņu mātes vagīnām. Viņas komanda vēlas noskaidrot, vai šie pēcnācēji nonāk mikrobiotā, kas ir līdzīga vagināliem. "Tas nav standarta aprūpe," Bale saka: "Bet es jūs betīšu, kādu dienu tā būs."

Daudzi joprojām skeptiski vērtē saikni starp mikrobiem un uzvedību un to, vai tas izrādīsies svarīgs cilvēka veselībai, bet zinātnieki, šķiet, ir iecienījuši šo ideju izklaidēt nekā agrāk. Piemēram, 2007. gadā Francis Collins, kas tagad ir ASV Veselības institūtu direktors, ierosināja, ka cilvēka mikrobioma projekts, cilvēka kolonizējošo mikrobu plašais pētījums, var palīdzēt izjaukt garīgās veselības traucējumus. „Tas pārsteidza dažus cilvēkus, kuri uzskatīja, ka mēs runājam par lietām, kas ir zarnu trakta, nevis smadzeņu,” saka Collinss. "Tas bija nedaudz lēciens, bet tas ir provizoriski atbalstīts."

Finansēšanas aģentūras cita starpā atbalsta jaunās jomas, kas aptver imunoloģiju, mikrobioloģiju un neiroloģiju. NIMH ir piedāvājusi sēklu finansējumu darbam ar modeļu sistēmām un cilvēkiem, lai pārbaudītu, vai platība ir vērtīgāka ieguldījumiem, kas jau ir radījis vairāk pētnieku. MyNewGut projekts Eiropā ir vēl optimistiskāks priekšstats par šādu pētījumu vērtību, konkrēti meklē konkrētus uztura ieteikumus, kas varētu mazināt ar smadzenēm saistītus traucējumus.

Šodien Knickmeyer projekts par zīdaiņiem atspoguļo to, ko viņa sauc par „netīro uzņemšanas veidu”. Starp smadzeņu reģioniem, ko skenē Knickmeyer, amigdala un prefrontālā garoza ir visaugstākā interese; abi ir ietekmējuši mikrobiotas manipulācijas grauzēju modeļos.Taču šo datu nodošana kopā ar daudziem citiem pasākumiem, ko tā veic, būs izaicinājums. “Lielais jautājums ir, kā jūs risināt visus traucējošos faktorus.” Bērnu uzturs, mājas dzīve un citi vides apdraudējumi var ietekmēt to mikrobiotu un neiroloģisko attīstību, un tie ir jānošķir.

Kniksmeijers spekulē, ka cilvēka zarnās ar mikrobiem, lai ārstētu garīgās veselības traucējumus, var rasties neveiksme citu iemeslu dēļ. Piemēram, ņemiet vērā, kā mikrobi var mijiedarboties ar cilvēka genomu. Pat tad, ja zinātniekiem būtu jāatrod terapeitiskā versija "zelta Cadillac mikrobiota", viņa norāda, "varbūt jūsu ķermeņa noraida, ka un iet atpakaļ uz sākotnējo, jo jūsu pašu gēni veicina dažu veidu baktērijas." Ir daudz vairāk atšķetināt , viņa saka. „Es vienmēr esmu pārsteigts. Tas ir ļoti atvērts. Tas ir nedaudz kā savvaļas rietumi. ”